Todo lo que se sabe hoy sobre el SIDA
El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente causal del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
El VIH es un retrovirus, que pertenece a la familia de los lentivirus.
Los retrovirus se caracterizan por su incapacidad para sobrevivir fuera de las células. Necesitan infectar células para poder replicarse.
No contienen ADN: su material genético es ARN.
Existen 2 tipos de VIH:
- VIH I: Es el más extendido a nivel mundial (y en nuestro medio)
- VIH II: Limitado al África Occidental y países con nexos comerciales o culturales con esta región.
Estas 2 variantes se identifican por distintos test de análisis genómico, y de anticuerpos.
Ciclo viral del VIH
El virus consta de un genoma que contiene 2 cadenas de ARN. Junto a estas 2 copias de ARN el núcleo contiene las proteínas – enzimas – esenciales para los primeros pasos de la replicación del virus, intervienen en la retrotranscripción inversa (de ARN a ADN) y en la integración (de este ADN al núcleo de la célula infectada): retrotranscriptasa inversa e integrasa.
El núcleo o cápside viral está cubierto por una envoltura lipídica en la que se encuentran embebidas las glicoproteínas características del VIH: Gp 120 y Gp 41.
La envoltura lipídica que rodea al VIH es suministrada por la célula infectada.
Esas glicoproteínas de superficie son los mediadores de la fusión del virus con la célula a infectar. Tienen forma de hongo, con un tallo y una cabeza: la cabeza es la Gp 120 y el tallo la Gp 41.
No todas las células pueden ser infectadas por el VIH. Las células blanco fundamentales para el virus son los linfocitos CD4. Existen otras células en el organismo que expresan este receptor de superficie, y éstas son las células pasibles de ser infectadas por el VIH, porque la Gp 120 tiene elevada afinidad por este receptor CD4: macrófagos, monocitos, linfocitos B, otros tipos de linfocitos T, células NK, la microglía en el SNC, las células foliculares dendríticas de los ganglios linfáticos, las células de Langerhans de los epitelios, las stem cells pluripotenciales de la médula ósea, las células endoteliales, las células epiteliales del TGI.
Actualmente se sabe que es necesaria la presencia de otro co-receptor para mediar la fusión del virus a la célula, y son los denominados receptores para quemoquinas. Las quemoquinas son péptidos pequeños, con función quimiotactiva para las células que intervienen habitualmente en los mecanismos de defensa: neutrófilos, macrófagos, linfocitos. En presencia de un proceso inflamatorio, estas células son atraídas hacia el foco de infección o de injuria, por medio de sustancias solubles: las quemoquinas.
Estas células presentan en su superficie receptores para quemoquinas, los cuáles a su vez son co-receptores para el VIH.
Por lo tanto, no es suficiente la presencia en la superficie de la célula de un receptor CD4 que se una a la Gp 120, sino que para que la célula sea infectada por el VIH también debe expresar un co-receptor – que normalmente son receptores para quemoquinas – al que se unirá la Gp 41, produciéndose entonces la fusión del virus y la célula a infectar.
Existen 2 tipos de co-receptores, presentes en 2 tipos distintos de células:
- CX CR4: se encuentra en los linfocitos T
- CC R5: se encuentra en monocitos y macrófagos
Por este motivo, distintas cepas de un tipo de VIH pueden afectar predominantemente los linfocitos o los macrófagos, de acuerdo al co-receptor que utilice.
De ese modo, las glicoproteínas de membrana del virus – Gp 120 y Gp 41 – se unen al receptor CD4 y al co-receptor – CXCR4 ó CCR5 – respectivamente, y se produce la fusión entre la membrana del VIH y la membrana de la célula blanco.
Una vez producida esta fusión, se libera dentro del citoplasma las 2 copias del ARN viral y las enzimas retrotranscriptasa inversa e integrasa.
A continuación, en el citoplasma de la célula, el ARN viral es traducido a ADN por la acción de la enzima transcriptasa inversa (el proceso normal a nivel celular es que a partir del ADN se copie a ARN). El 2do paso consiste en la integración de este ADN lineal al material genómico de la célula infectada, y se produce por acción de otra enzima viral, la integrasa.
Por lo tanto, dentro del núcleo de la célula infectada, por ejemplo un linfocito CD4, se encuentra una o más copias de ADN proviral.
Cada linfocito tiene especificidad antigénica, por lo tanto cuando se pone en contacto con su antígeno, ya sea porque el paciente se vacuna, o contrae una infección bacteriana o viral (ej. una gripe), ese linfocito es estimulado y se activa.
Este linfocito activado comienza a duplicarse, y al mismo tiempo que duplica su ADN, duplica el material genético viral integrado a su genoma, produciéndose por lo tanto más partículas virales. El material genético viral es sintetizado en forma de una cadena larga de ARN, y en el citoplasma sufre un proceso postranscripcional, en el cual participa otra enzima viral, la proteasa, encargada de recortar los trozos sobrantes de ARN (además del ARN viral se sintetiza ARN mensajero para las enzimas virales: proteasa, retrotranscriptasa inversa e integrasa).
Todo este material viral – ARN y enzimas – se rodea de una porción de membrana plasmática, suministrada por la célula infectada, para formar nuevas partículas virales.
Si el linfocito no está activado no se producen partículas virales.
Cuando se activa, se multiplica el material viral y da lugar a la liberación de nuevos virus, por 2 mecanismos posibles:
- se producen nuevas generaciones de partículas virales infectivas, por gemación de su superficie
- se acumulan partículas virales en el interior de la célula infectada, produciéndose la destrucción de ésta, liberándose al exterior esas partículas virales, la mayoría de las cuáles son defectivas ya que carecen de la cubierta necesaria para constituir un virus completo
Contagio y replicación del VIH – SIDA
La vía más frecuente de adquisición de la infección por VIH es la vía de transmisión sexual (75%) y en 2do. lugar la parenteral (25%).
La vía sexual implica la entrada del virus a través de las mucosas: orofaríngea, genital y anal. La presencia de una lesión a nivel de estas barreras mucosas asegura una transmisión mayor que si la mucosa está íntegra.
La efectividad de la transmisión es mayor si es por vía parenteral: transfusión de sangre o productos derivados, drogadicción i/v.
Vía de transmisión sexual
En las superficies mucosas, además de las células epiteliales se encuentran las células de Langerhans; son células estrelladas, con función de células presentadoras de antígenos (CPA). A nivel de la submucosa también se encuentran células de Langerhans, así como macrófagos.
El virus, que se encuentra en las secreciones vaginales o en el semen, atraviesa la barrera mucosa – con más facilidad si esta barrera está lesionada, pero no necesita que lo esté para atravesarla -, y a nivel de la mucosa o en la submucosa se encuentra con las CPA. Esta célula reconoce a la partícula viral como extraña, la incorpora en su superficie o la procesa por medio de fagocitosis, y procesa los antígenos virales para presentarlos a los linfocitos. El macrófago es incapaz de destruir a la partícula viral. Se limita a procesarla, y en el interior de un macrófago pueden encontrarse innumerables partículas virales. También en la submucosa la partícula viral puede encontrarse con los linfocitos CD4.
Por lo tanto, el virus una vez atravesada la barrera mucosa puede:
- quedar dentro de un macrófago
- ser presentado a los linfocitos CD4 por las CPA
- adherirse directamente a los linfocitos CD4 y comenzar a multiplicarse en su interior
Comienzo de la replicación
Posteriormente, los linfocitos CD4 y los macrófagos con las partículas virales, o las partículas virales libres, se dirigen hacia los ganglios linfáticos regionales.
En los centros germinales de los ganglios regionales se encuentran otras células que tienen un rol fundamental en la patogenia de la infección por VIH: células foliculares dendríticas. Estas células tienen en su superficie numerosas proyecciones digitiformes con receptores para CD4, a los cuáles se unirán las partículas virales, atrapando de esta manera innumerables virus. Estos virus son presentados por estas células a todos los linfocitos que, circulando por la linfa o la sangre, pasan por esos ganglios linfáticos, infectándolos.
Las células foliculares dendríticas también presentan en su superficie receptores Fc, que reconocen Ig.
Estas células foliculares dendríticas se encuentran en los centros germinales de todo el tejido linfoideo, donde actúan como CPA ante los linfocitos circulantes, multiplicando de esta manera la infección.
De ese modo, a partir del ganglio regional, por ej. Los ganglios inguinales, a través de la linfa o de la sangre – con los monocitos, los linfocitos, los macrófagos o libre – el virus se disemina a todo el organismo, a todos los tejidos con células que tengan receptores y co-receptores que las hagan pasibles de ser infectadas: desde la microglía del cerebro hasta las células de la sangre.
Diseminación del virus VIH
Si bien tiene una diseminación sistémica, el blanco fundamental del VIH es el sistema inmune (SI) y dentro de éste, los linfocitos CD4.
Una vez en la sangre, se producen los eventos tempranos de la infección por VIH. En esta etapa temprana, se puede detectar una gran cantidad de partículas virales a nivel plasmático. Esto se expresa como carga viral, y en esta etapa temprana de la infección puede llegar a 10 millones o más de partículas de ARN por ml de plasma, 10 (7)/ml.
Estas partículas tienen una corta vida ½ libre en plasma, de aproximadamente 10 – 15 minutos. Los linfocitos CD4 que está produciendo virus tiene una vida ½ de 1 – 2 días. La partícula viral una vez liberada al plasma tiene que buscar nuevas células con receptores CD4 para poder infectar y continuar su ciclo de replicación viral.
En el momento inicial de la infección existen muchas partículas libres en plasma.
Pero a medida que avanza la infección, se van generando una serie de respuestas del SI del huésped, produciendo una drástica caída de la carga viral, y los niveles pueden llegar a ser indetectables, sin que medie un tratamiento, de manera espontánea.
Enfermedad SIDA
Desde la infección del individuo, hasta que desarrolla las manifestaciones de la enfermedad – etapa SIDA – pasa un tiempo promedio de 10 – 12 años.
Cuando se produce la infección existe una alta carga viral – 10(7), pero rápidamente, en 2 – 3 meses, la carga viral cae a niveles indetectables, y permanece a niveles bajos – dependiendo del SI del individuo – durante un largo período de tiempo, que puede llegar a 10 o más años. En determinado momento, la carga viral plasmática comienza a aumentar nuevamente, coincidiendo con la etapa clínica de SIDA.
Durante el período de latencia clínica, no significa que no haya replicación viral. A pesar de que la carga viral es indetectable y no hay síntomas, la replicación viral continúa permanentemente. Se establece un equilibrio, por el cuál habría una producción y destrucción de 10 billones de partículas virales por día, así como una producción y destrucción de 2 billones de linfocitos CD4 por día.
Este equilibrio se mantiene durante 10 años.
Durante este período la replicación viral no se está produciendo a nivel sanguíneo
(No hay muchos linfocitos ni monocitos circulantes infectados), sino en los tejidos linfoides profundos: en los ganglios linfáticos y en el tejido linfoide asociado a las mucosas (gastrointestinal, respiratoria, etc.)
Tipos de respuesta inmune al VIH – SIDA
La respuesta inmunitaria que contiene la replicación viral a nivel del plasma manteniéndola en niveles bajos tiene un componente humoral y celular.
El componente celular está representado por los linfocitos T CD4 y CD8.
- La respuesta de los LT CD8 es citotóxica, ya que reconoce en la superficie de la célula infectada – ej. un LT CD4 – la presencia de partículas virales unidas a moléculas del HLA tipo I; el LT CD8 libera sustancias contenidas en sus gránulos, ej. enzimas perforinas, que determinan perforaciones en la membrana de la célula infectada y la destruyen ( efecto citolítico directo )
- El LT CD8 puede actuar también por otro mecanismo, liberando mediadores o linfoquinas ( o quemoquinas ), sustancias solubles, proteicas, con función quimiotactiva, que atraen al foco nuevas células defensivas; pero estas quemoquinas se unen también a los receptores para quemoquinas, presentes en las células pasibles de ser infectadas por el VIH, bloqueando la fusión de nuevas partículas virales a la célula.
- Los LT CD4 reconoce las partículas virales procesadas por las CPA y presentadas unidas a moléculas HLA tipo II, ej. en el macrófago, células de Langerhans, células dendríticas foliculares; estas CPA degradan el antígeno a moléculas de 12 a 17 aminoácidos y lo presentan unidos a HLA II. El LT CD4 reconoce las partículas virales presentadas, y producen linfoquinas que se unen a los receptores de quemoquinas, bloqueando también la unión de nuevos virus a células; pero sobre todo la función principal del LT helper es potenciar – por medio de sus citoquinas estimuladoras – la respuesta del LT CD8, ya que el principal efector de la RI es la célula CD8, fundamentalmente a través de su acción citotóxica.
La respuesta humoral está dada por los linfocitos B
Los cuáles reconocen también en las CPA la presencia de sustancias antigénicas, y reaccionan activándose, transformándose en plasmocitos y produciendo anticuerpos anti VIH.
La importancia de la respuesta humoral es escasa, ya que esta respuesta es tipo-específica y el VIH se caracteriza por una alta mutabilidad.
La enzima transcriptasa inversa tiene una elevada tasa de error: se equivoca cada 2000 pares de base nucleotídicas que incorpora; si esto se le suma la gran tasa de replicación del virus, se explica la enorme diversidad de especies de VIH que existen circulando. Los anticuerpos producidos son tipo-específicos y el SI no pueden producir tantos tipos distintos de anticuerpos como de virus, por lo que la RI humoral no logra neutralizar el virus. Esto condiciona al día de hoy las limitaciones para el desarrollo de una vacuna efectiva contra el VIH.
La respuesta humoral produce anticuerpos que se unen al virus, y pueden ser reconocidos por el receptor para Fc de los macrófagos, u otras células, y potencian la respuesta celular, por medio de la opsonización de la partícula viral.
La respuesta celular, depende en gran parte de los linfocitos CD8, ya que el rol principal de los CD4 es la estimulación de los primeros. Cuanto más potente sea la respuesta celular en un individuo, mayor será la caída de la carga viral a niveles indetectables. Entre las 8 y las 12 semanas de la infección se establece un punto de equilibrio, set point, que se mantiene durante varios años.
Después de 10 – 12 años, el SI que mantiene equilibrada la producción y la destrucción de las partículas virales fracasa y no puede contener la replicación viral, se dispara nuevamente la carga viral y comienzan las manifestaciones de la etapa SIDA, con las infecciones oportunistas y los tumores característicos.
Esto sucede porque los linfocitos CD4 comienzan a disminuir en número, ya que al ser infectados por los virus, son destruidos por varios mecanismos:
- los virus replican en su interior, y al gemarse y liberarse destruyen la célula
- los LT CD4 infectados muestran partículas virales en su superficie y son atacados por los CD8
- la presencia de partículas virales ARN y ADN resulta tóxica para el linfocito CD4
- la presencia de material genético viral activa la apoptosis celular ( la muerte celular programada ) del linfocito CD4
En las primeras semanas de la infección, a medida que aumenta la carga viral, disminuyen los CD4, y esto explica por qué en el período de infección inicial los pacientes pueden presentar algunas manifestaciones de inmunosupresión similares a las de etapas tardías.
Entre las 8 y 12 semanas se desarrolla la respuesta inmune, celular y humoral, y dentro de la celular, es fundamentalmente la acción de los CD8 la que logra contener la replicación viral a nivel sanguíneo, quedando confinada al sistema linfático profundo. Los linfocitos CD4 comienzan a aumentar, si bien no alcanzan los niveles del individuo sano.
Posteriormente, el número de linfocitos comienza a descender – debido a las distintas causas de destrucción celular mencionadas -, y también porque la médula ósea se va agotando, así como los ganglios linfáticos.
Se calcula que se pierden entre 60 y 70 linfocitos CD4 por mm3 por año.
El valor normal de los linfocitos CD4 es el 25% de la linfocitosis total (N= 1500 – 2000), por lo que un individuo sano tiene entre 500 – 750 linfocitos CD4 por mm3.
La caída inicial de linfocitos CD4 – en etapas tempranas de la infección – lleva su número a menos de 200. Luego se recupera, pero comienza a disminuir indefectiblemente a una tasa de 60 – 70 por año, hasta que cae por debajo de 200, y es cuando comienzan las manifestaciones de inmunosupresión. En este momento, no sólo aparecen las infecciones oportunistas, sino que está deteriorada la RI que contenía la carga viral en niveles indetectables. Se dispara entonces la carga viral, aumentando el número de células CD4 – y de otro tipo – que son infectadas por el virus.
Los linfocitos T son producidos fundamentalmente a nivel del timo, y existen 3 tipos:
- Linfocitos nativos ó NAIVE: son lo que salen del timo, tienen receptor TCR y tienen una especificidad antigénica determinada: están predeterminados para un antígeno específico; se encuentran en estado quiescente- G0 – , si se encuentran con el antígeno para el cual están predeterminados se activan;
- Linfocitos activados: una vez activados por el antígeno, proliferan y sufren una expansión clonal, y responden al estímulo antigénico, dependiendo de si son CD4 o CD8.
- Linfocitos memoria: algunos de los linfocitos anteriores posteriormente regresan al estado de reposo, G0, como linfocitos memoria
Por lo tanto, en sangre se encuentran las 3 formas de linfocitos; a medida que pasan los años, y se van encontrando con su antígeno, hay cada vez menos linfocitos naive. Los linfocitos memoria permiten que la 2da vez que se encuentren con el antígeno la respuesta inmune sea más rápida.
Cualquiera de estas formas de linfocitos tienen receptor CD4, y pueden ser infectados por el VIH. Los linfocitos activados son los que se reproducen en forma activa y producen nuevas partículas virales. Los linfocitos naive y los memoria están en fase de reposo celular, por lo que en ellos el ADN viral es retrotranscripto pero no es integrado al genoma, o cuando está integrado, como por ejemplo en los LT memoria, está en forma quiescente ya que la célula no se multiplica, y salvo que encuentre el antígeno por 2da vez, el virus no se replica.
Los linfocitos activados son los que tienen una vida ½ de 1 – 2 días, mientras que las partículas virales que se multiplican en su interior, tienen al liberarse una vida ½ de 10. 15 minutos.
Tratamiento del SIDA
Se dispone de fármacos que actúan a distintos niveles:
- Fármacos inhibidores de la retrotranscriptasa inversa (IRI): impiden que de ARN pase a ADN.
- Fármacos inhibidores de la proteasa ( IP )( enzima que actúa al final de la transcripción, clivando el ARN para formar el material genómico y las distintas enzimas necesarias, antes del ensamblaje de la partícula viral )
Para que estos fármacos sean efectivos debe de haber replicación viral, o sea que actúan sobre los linfocitos activados, que se están multiplicando y produciendo partículas virales, no sobre los linfocitos memoria localizados en los órganos linfáticos en un estado quiescente.
Los planes de tratamiento combinan 3 drogas: 2 IRI + 1 IP.
De este modo, con los planes actuales es posible disminuir la carga viral y la multiplicación e infección de nuevos linfocitos así como la replicación viral, pero no se actúa sobre los linfocitos memoria de los órganos linfoides profundos. Se ha comprobado que aunque la carga viral sea indetectable, se puede rescatar de los LT memoria partículas virales infectivas.
El tratamiento puede lograr:
- descender la carga viral ( al disminuir la replicación )
- a consecuencia de lo anterior, aumentan los CD4
- esto logra reducir la incidencia de infecciones oportunistas y tumores
- por lo tanto, prolonga el período libre de síntomas ( latencia clínica )
No puede, sin embargo, erradicar la enfermedad, porque existen copias del virus integradas al genoma de linfocitos memoria, y estas células tienen una vida ½ de 44 meses. Estos linfocitos memoria se reactivan cuando encuentran por 2da. vez a su antígeno.
A pesar de que el tratamiento combinado de fármacos logra volver indetectable la carga viral y aumentar el número de CD4, el individuo no permanece indefinidamente libre de síntomas. La alta tasa de mutaciones provocada por la retrotranscriptasa inversa genera el desarrollo de resistencia al tratamiento, que aparece espontáneamente o inducida por el mal cumplimiento del éste por parte del paciente.
Esta adherencia a la terapéutica se ve dificultada por el gran número de comprimidos que debe ingerir el paciente, en horarios estrictos, y los numerosos efectos adversos que producen. De todos modos, aún con un estricto cumplimiento la resistencia se desarrolla en 1 a 2 años.
Cuando esto sucede se debe cambiar a otro plan de tratamiento, y cuando aparece resistencia a éste, se debe cambiar nuevamente a otro plan diferente a los anteriores. Actualmente, en nuestro medio se dispone de 8 – 9 fármacos, con los que se han diseñado 3 – 4 planes diferentes de tratamiento, por lo que, fracasado el primero plan, no el individuo no tiene más que 2 ó 3 planes de alternativa. Además, existe resistencia cruzada entre los fármacos.
Por lo tanto, existen 2 conceptos importantes con respecto al tratamiento de la infección por VIH:
- No es posible erradicar actualmente la enfermedad, debido a la presencia de santuarios inmunológicos de linfocitos memoria, que tienen copias virales integradas a su ADN, y sobre las que no se puede actuar, ya que están en etapa quiescente y no se replican
- Ne dispone de fármacos que permiten evitar la replicación viral, pero dada la alta tasa de mutaciones que existen en esta replicación, se desarrolla en forma inexorable resistencia a estas drogas, al tiempo que fracasa también el sistema inmunológico en contener el avance de la enfermedad.
En la actualidad se está investigando la posibilidad de estimular los linfocitos memoria para que comiencen a multiplicarse y se vuelvan pasibles de ser atacados por los fármacos; esto se ve limitado por el hecho de que los antígenos que activarían a estos linfocitos son innumerables, si bien se está experimentando con interleuquinas y otros mediadores.
La diversidad genética del virus ha limitado también hasta el momento el desarrollo de una vacuna contra la enfermedad del SIDA.