El síndrome de Donohue es un desorden genético extremadamente raro y grave. Los afectados por la enfermedad a menudo tienen características de enanos y son más pequeños de lo habitual. Los individuos afectados tienen un receptor de la insulina con una funcionalidad muy reducida.
Presentación
Los rasgos faciales indicativos del síndrome de Donohue incluyen orejas de implantación baja y protuberante, aleteo nasal, y los labios gruesos. Las características físicas incluyen retraso del crecimiento (incluso durante la gestación), agrandamiento del clítoris y los senos en las mujeres afectadas, y un pene agrandado en los hombres afectados. Muerte prematura (o aborto espontáneo) es la norma, aunque a veces los enfermos viven más de una década.
Como la mutación que causa el trastorno afecta a la función del receptor de insulina, las personas con la enfermedad son también resistentes a la insulina, con la hipoglucemia y la hiperinsulinemia profunda (niveles muy altos de insulina en la sangre). Otra característica de la enfermedad es que el tejido adiposo subcutáneo es notablemente disminuido (contribución a la apariencia inusual de los individuos afectados.)
Una forma mucho más suave de la enfermedad, en los que hay una cierta resistencia a la insulina, pero el crecimiento es normal es también causada por una mutación menos severa del mismo gen.
Genética
El síndrome de Donohue es un trastorno genético autosómico recesivo. Las mutaciones responsables de la enfermedad se encuentran en el brazo corto del cromosoma 19 dentro de la secuencia codificante del gen INSR (receptor de la insulina) que causa la producción de moléculas receptoras inactivo. Hay varias mutaciones que pueden ser responsables de la enfermedad, ya que cualquier mutación que afecta gravemente la funcionalidad del receptor de insulina tiene efectos similares.
La enfermedad puede ser causada por la herencia de dos alelos mutantes diferentes, uno de cada progenitor, en cuyo caso el paciente es un heterocigoto compuesto.
Un individuo heterocigoto (es decir, que es un portador de la enfermedad, con un solo alelo normal) no se verá afectado. Dos padres heterocigotos tienen, en teoría, una de cuatro posibilidades de tener un hijo con la enfermedad, y dos terceras partes de sus hijos serán portadores no afectados. Sin embargo, el aborto espontáneo (aborto involuntario) a menudo se produce cuando el feto tiene la enfermedad. En la actualidad la proporción de niños nacidos con síndrome de Donohue es inferior al 25%.
Es posible hacer una prueba genética para identificar a los portadores, pero es tan raro, que no se suele hacer a menos que haya motivos para sospechar. Como era de esperar al ser una enfermedad genética que puede ser causada por muchas mutaciones diferentes, no se limita a un grupo étnico específico, y se ha visto en personas de distintas razas.
Fisiopatología
La causa de la enfermedad es la falta de un receptor de la insulina completamente funcional, que tiene un profundo efecto durante el desarrollo fetal y en adelante.
En algunos pacientes, particularmente aquellos en que son más duraderas, se ven cambios inusuales del hueso y puede haber exceso de vello corporal y la hiperpigmentación aterciopelada de la piel.
La mayoría de los pacientes mueren en su primer año, excepto en las formas más leves de la enfermedad, pero pocos se sabe que han vivido más tiempo. La variación es de extrañar dada la diversidad de mutaciones que causan la enfermedad.